嚙齒動(dòng)物中有一個(gè)眾所周知的生理模式是發(fā)情周期。與人類(lèi)月經(jīng)周期一樣，發(fā)情周期的特征是卵巢hormone水平波動(dòng)，如雌二醇（E2）和孕酮（P4）（Ajayi＆Akhigbe 2020）。

發(fā)情周期一直是不研究雌性受試者的借口：由于卵巢hormone在整個(gè)周期內(nèi)的濃度不同，雌性被認(rèn)為變化太大而無(wú)法研究（Wald & Wu 2010）。然而這種思路不準(zhǔn)確，因?yàn)樵诖笫蠛托∈笾械膬身?xiàng)集合分析表明，無(wú)論發(fā)情周期如何，雌性在行為、生理和細(xì)胞測(cè)量方面并不比雄性更易變（Becker et al. 2016, Prendergast et al. 2014）。除了不準(zhǔn)確外，這種思維方式對(duì)自然生理的雌性不利，因?yàn)樗齻兊纳飳W(xué)在科學(xué)名義上被忽視了。循環(huán)的卵巢hormone可能會(huì)影響某些行為，使研究雌性及雌性動(dòng)物在周期不同階段的行為成為值得探究的方向。在本節(jié)中，我們?cè)u(píng)估了自然循環(huán)的卵巢hormone影響雌性嚙齒動(dòng)物不同類(lèi)型學(xué)習(xí)的途徑。根據(jù)本綜述對(duì)生理因素的關(guān)注，我們只討論自然循環(huán)的雌性，而不是卵巢切除的雌性或用E2或P4 treatment的雌性。

恐懼條件反射和消退

恐懼條件反射和恐懼消退是恐懼相關(guān)病疾研究的基礎(chǔ)，如創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）（Maren等人，2013）。在恐懼條件反射中，中性刺激或CS（如音調(diào)）與厭惡的非條件刺激（US）（如足部電擊）配對(duì)。在幾次呈現(xiàn)CS和US后，嚙齒動(dòng)物學(xué)會(huì)害怕CS本身。這種范式可以洞察恐懼記憶和聯(lián)想是如何形成的，可以幫助科學(xué)家了解創(chuàng)傷相關(guān)精神病疾是如何在人類(lèi)中發(fā)展的。恐懼條件反射后，嚙齒動(dòng)物可能會(huì)經(jīng)歷恐懼消退，其中先前學(xué)習(xí)的CS在沒(méi)有US的情況下多次呈現(xiàn)。嚙齒動(dòng)物隨后了解到CS不再預(yù)示著US，他們對(duì)CS的恐懼減少了。恐懼消退是暴露療法的良好模型，暴露療法是人類(lèi)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙有效的treatment方法之一（VanElzakker等人，2014年）。

由于創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙在雌性中比在男性中更普遍（Haskell等人，2010年；Kline等人，2013年），一些研究調(diào)查了自然循環(huán)的卵巢hormone對(duì)恐懼條件反射和消退的影響。在一篇論文中，Milad等人（2009）表明，在發(fā)情前期經(jīng)歷聽(tīng)覺(jué)恐懼消退的雌性大鼠比在發(fā)情周期的低E2階段經(jīng)歷消退學(xué)習(xí)的雌性大鼠對(duì)消退記憶的回憶更好。各種研究都注意到了這種現(xiàn)象，即高內(nèi)源性E2水平有助于恐懼消失（Graham&Scott 2018，Lebron-Milad&Milad 2012，Maeng等人2017，Milad等人2009）。

關(guān)于發(fā)情前期恐懼條件反射是否會(huì)影響恐懼記憶的研究結(jié)果各不相同，一些研究表明它沒(méi)有影響（Milad等人，2009年），而另一項(xiàng)研究報(bào)告稱(chēng)，高E2會(huì)阻礙恐懼條件反射（Kobayashi等人，2020年）。此外，雖然大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)發(fā)情前期滅絕會(huì)導(dǎo)致更好的記憶，但一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)情前期滅絕的雌性大鼠比低E2大鼠具有更快的滅絕學(xué)習(xí)速度（Blume等人，2017）。

條件性恐懼，XR-XC404，上海欣軟

E2在改善恐懼消退中的作用可能不會(huì)超出巴甫洛夫條件恐懼調(diào)節(jié)的范圍。一項(xiàng)關(guān)于條件恐懼增強(qiáng)驚嚇的研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)情前期或發(fā)情后期經(jīng)歷過(guò)恐懼消退的雌性在消退記憶方面沒(méi)有差異（Voulo & Parsons 2019）。此外，E2對(duì)聽(tīng)覺(jué)恐懼消退的有益影響并非在所有雌性群體中都可見(jiàn)。例如，青春期雌性實(shí)際上顯示出與E2相反的效果，因此發(fā)情前期消退的雌性比低E2階段的雌性具有更差的消退記憶（Perry et al. 2020a,b）。此外，發(fā)情前期對(duì)恐懼消退的有益影響僅用于未產(chǎn)大鼠，因?yàn)槌醍a(chǎn)大鼠在發(fā)情前期消退時(shí)沒(méi)有更好的消退記憶（Tang & Graham 2020）。這表明E2對(duì)恐懼消退的影響取決于年齡和生殖狀態(tài)。

雖然E2對(duì)恐懼條件作用和消退的影響已被廣泛報(bào)道，但關(guān)于自然循環(huán)P4的影響的研究很少。一些研究報(bào)告說(shuō)，恐懼條件作用或消退沒(méi)有受到影響（Seligowski等人，2020），一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，唾液樣本中的hormone水平顯示，低E2，但不是P4，與消退期間較高的恐懼反應(yīng)有關(guān)（Wegerer等人，2014）。

另外一些人認(rèn)為，P4和E2可能會(huì)影響恐懼條件作用和消退（Ney等人，2019；Seligowski等人，2020），并呼吁研究人員在其研究結(jié)果中報(bào)告E2：P4的比率（Seligowski等人，2020）。Wegerer等人（2014）假設(shè)，創(chuàng)傷時(shí)E2和P4水平較高，解釋了為什么PTSD在雌性中更普遍。

綜上這些數(shù)據(jù)顯示，在消退學(xué)習(xí)期間，雌性大鼠體內(nèi)的高水平E2可以改善消退記憶。然而，這種效應(yīng)僅在聽(tīng)覺(jué)恐懼條件反射和消退中被報(bào)道，可能不適用于其他形式的消退或除成年未生育大鼠以外的動(dòng)物。

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