建立合適的嚙齒類動物模型是解鎖**病理機(jī)制的重要工具和手段，可以幫助研究者探索抑郁癥發(fā)病機(jī)制、篩選抗抑郁新藥。迄今為止，還沒有一種動物模型能夠**地刻畫抑郁癥表型，因此需要對現(xiàn)有的抑郁癥嚙齒動物模型進(jìn)行總結(jié)、歸納、評價及優(yōu)化。本文將回顧既往抑郁癥嚙齒動物模型的研究進(jìn)展，對常用的模型建立方法進(jìn)行綜述。

1、抑郁癥嚙齒動物模型近五年使用情況分析及評價標(biāo)準(zhǔn)

目前建立抑郁癥嚙齒動物模型的方式多是基于抑郁癥病因?qū)W和病理生理學(xué)機(jī)制，*常見的手段是通過急、慢性應(yīng)激暴露、外源性給藥、遺傳操作和神經(jīng)損傷等方法，建立應(yīng)激模型、藥理學(xué)模型、遺傳模型、手術(shù)損傷模型以及復(fù)合模型等。目前，在建立抑郁癥嚙齒動物模型時，人們更傾向于選擇應(yīng)激模型，尤其是慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激模型（chronic unpredictable mild stress，CUMS）使用頻率較高**動物模型的可靠性評價指標(biāo)包括表面效度、結(jié)構(gòu)效度和預(yù)測效度。表面效度是指動物模型的行為現(xiàn)象與患者相應(yīng)癥狀的相似性；結(jié)構(gòu)效度是指動物模型與患者具有相似的病理和生物學(xué)機(jī)制；預(yù)測效度是指對動物干預(yù)效果或療效與對患者對應(yīng)干預(yù)效果之間的相似性，其研究成果可為臨床抗抑郁新藥的開發(fā)和篩選提供依據(jù)。這三個指標(biāo)可綜合反映動物模型的可靠性和建模效率，以此標(biāo)準(zhǔn)可對**動物模型進(jìn)行評價。

2、應(yīng)激模型

應(yīng)激暴露是基于病因?qū)W而誘導(dǎo)動物產(chǎn)生抑郁樣行為的常用方法。生活逆境史以及在青春期或成年生活中經(jīng)歷過壓力或創(chuàng)傷是人類公認(rèn)的抑郁癥的危險因素。基于環(huán)境危險因素對抑郁癥的影響建立的應(yīng)激模型在很大程度上還原了人類在患病前的經(jīng)歷，以此來獲得更高的可靠性。對動物施加慢性應(yīng)激的常用范式包括慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）、慢性社會失敗應(yīng)激(chronic social defeat stress，CSDS)和慢性束縛應(yīng)激（chronic restraint stress，CRS）。此外，急性應(yīng)激模型主要包括習(xí)得性無助（learned helplessness，LH）、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)（forced swim test，F(xiàn)ST）和懸尾實(shí)驗(yàn)（tail suspension test，TST）也能迅速誘發(fā)嚙齒動物的抑郁樣行為。

2.1 慢性應(yīng)激模型

2.1.1 慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激模型

慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激模型應(yīng)用廣泛，近五年內(nèi)使用頻次大幅**其他動物模型且呈逐年上升趨勢。該模型是利用長期慢性低水平刺激，將動物持續(xù)暴露于一系列未知的溫和刺激(如閃光、電擊、冷水游泳、潮濕、傾斜籠子等)，以及每日隨機(jī)斷水或斷食，時長為 3 周至 3 個月不等，從而模擬現(xiàn)實(shí)生活中患者的發(fā)病環(huán)境。該模型動物*明顯的特征是快感缺乏，這可用蔗糖偏好實(shí)驗(yàn)來評估，大多數(shù)抗抑郁藥可以達(dá)到逆轉(zhuǎn)蔗糖消耗減少的效果。這種應(yīng)激范式可以避免單一重復(fù)刺激使動物產(chǎn)生適應(yīng)性，且使其保持長期有效的抑郁狀態(tài)。該模型表現(xiàn)出前額葉皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞彌散和縫隙連接異常超微結(jié)構(gòu)減少，抗抑郁**可以逆轉(zhuǎn)縫隙連接功能障礙和連接蛋白 43 基因表達(dá)。此外，利用該模型還發(fā)現(xiàn)應(yīng)激后促炎細(xì)胞因子的水平上調(diào)，**細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長因子 -β 和白介素-10 受到抑制，海馬和下丘腦中的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（ brainderived neurotrophic factor，BDNF）基因表達(dá)降低，可能是由于影響神經(jīng)元再生的細(xì)胞因子失衡所致。該模型是具有較高可靠性的經(jīng)典模型，與西醫(yī)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)吻合度可達(dá)到 70%以上，與中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)吻合度可達(dá)到 80%以上。

2.1.2 慢性社會失敗應(yīng)激模型

社會失敗應(yīng)激模型（圖 1A）是在社會層面上模擬抑郁癥的發(fā)病機(jī)制，實(shí)現(xiàn)了更高的結(jié)構(gòu)效度。該模型是將動物反復(fù)暴露在更強(qiáng)壯、更具攻擊性的同類動物面前，導(dǎo)致其快感喪失和焦慮。在頻繁刺激的情況下，屢次戰(zhàn)敗的模型動物表現(xiàn)出應(yīng)激反應(yīng)，從而產(chǎn)生長期的行為變化（如與群體交流的頻率降低、性行為減少）和生理變化（如神經(jīng)細(xì)胞增殖減少、海馬體積降低）。還有研究表明，慢性社會失敗模式導(dǎo)致的大腦獎賞環(huán)路改變與抑郁樣行為的易感性增加有關(guān)。值得注意的是，由于雌性動物在上述實(shí)驗(yàn)環(huán)境中不易產(chǎn)生攻擊性行為，因此該范式被應(yīng)用在雌性動物時需要做出調(diào)整。在建立模型前一周，收集、過濾、儲存不同雄性鼠的尿液，并在建立模型前使用 30 μL 尿液浸泡雌鼠尾巴根部。所有雌鼠均使用不同的雄性尿液，致使攻擊鼠不會遇到兩次相同的尿液的戰(zhàn)敗鼠。此外要注意區(qū)分本實(shí)驗(yàn)可能會產(chǎn)生假陽性結(jié)果，因?yàn)閷?shí)驗(yàn)處理時間過短僅能導(dǎo)致表面上的焦慮。

2.1.3 慢性束縛應(yīng)激模型

慢性束縛應(yīng)激模型的優(yōu)勢在于簡便、廉價，與其他慢性應(yīng)激動物模型相比，所需時間、成本和人力更少。動物被束縛在通風(fēng)良好的有機(jī)玻璃管內(nèi)（管的大小取決于動物的體重），每天3-6 小時且不被提供食物和水。為了避免晝夜節(jié)律波動的干擾，大多數(shù)研究是在每日固定的時間段內(nèi)進(jìn)行 CRS。持續(xù) 3-4 周的應(yīng)激會減少動物探索行為和自主活動，并逐漸出現(xiàn)緊張、焦慮、抑郁等**情緒。CRS 可通過參與腎上腺皮質(zhì) 5-羥色胺樣**反應(yīng)和上調(diào) 5-羥色胺 7 受體，誘導(dǎo)皮質(zhì)酮分泌敏化及 5-羥色胺水平升高。選擇性 5-羥色胺 7 受體拮抗劑可使 CRS 誘導(dǎo)皮質(zhì)酮分泌恢復(fù)到對照水平，從而表明皮質(zhì)酮分泌加劇的機(jī)制可能涉及 CRS 誘導(dǎo)的腎上腺皮質(zhì) 5-羥色胺的釋放。研究表明該范式存在物種差異性，與小鼠相比，大鼠對束縛應(yīng)激更敏感；性別因素對該范式誘導(dǎo)的抑郁樣行為同樣也有顯著影響，在應(yīng)激源下，雌性比雄性表現(xiàn)出更多的運(yùn)動。

2.2 急性應(yīng)激模型

2.2.1 習(xí)得性無助模型

習(xí)得性無助狀態(tài)是指動物暴露在無法預(yù)知且不能掙脫的傷害環(huán)境中導(dǎo)致其表現(xiàn)出低意愿的逃避行為，該狀態(tài)可影響實(shí)驗(yàn)動物神經(jīng)系統(tǒng)和相關(guān)生物大分子的改變。該模型*常用的刺激方法是每天以約 0.3mA 的電流進(jìn)行足部或尾部電擊，每次電擊時間與間隔時間不規(guī)律，通過動物低意愿逃避的行為改變來反映抑郁嚴(yán)重程度以及**的抗抑郁作用。習(xí)得性無助模型對常用抗抑郁藥作用具有較高的靈敏度和特異性，并且可以解釋創(chuàng)傷性應(yīng)激障礙和重度抑郁并存的癥狀。該應(yīng)激導(dǎo)致中縫背核 5-羥色胺神經(jīng)元的強(qiáng)烈激活，杏仁核、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)背側(cè)和伏隔核中 5-羥色胺的急劇釋放，以及神經(jīng)營養(yǎng)因子的變化和皮質(zhì)酮水平升高。抑郁癥患者的功能神經(jīng)成像也發(fā)現(xiàn)了類似的神經(jīng)生物學(xué)變化，這突顯了該模型的高結(jié)構(gòu)效度。此外，該范式也可以成為轉(zhuǎn)基因動物基因-表型關(guān)系的測試模型，如 C1q（經(jīng)典補(bǔ)體途徑的啟動子）基因敲除小鼠更容易產(chǎn)生習(xí)得性無助。

2.2.2 行為絕望模型

行為絕望模型（主要包括 FST 和 TST，圖 1A）是通過強(qiáng)迫動物的活動直至其出現(xiàn)絕望狀態(tài)的方法建立模型。FST 是將動物置于高約 40 cm、半徑 10~15 cm、水深 20 cm 的光滑玻璃筒內(nèi)進(jìn)行強(qiáng)迫游泳訓(xùn)練；

TST 是將動物頭部向下懸掛，二者均是將動物置于無法掙扎逃脫的環(huán)境中，以增加的不動時間作為反映抑郁的嚴(yán)重程度的量化標(biāo)準(zhǔn)。該模型具有操作簡單、靈敏度和成功率高等優(yōu)點(diǎn)。同時，它也常作為篩選模型來評估其他抑郁癥嚙齒動物模型的建立是否成功及抑郁程度。該模型也存在如對“不動”的判定易帶有主觀性或單一應(yīng)激方法有局限性等缺點(diǎn)。

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