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Neuron:看著都疼?第四軍醫大學陳濤團隊揭示疼痛共情行為的神經環路機制

共情行為普遍存在于哺乳動物中,不同物種間這種行為不同,其表現形式也是多樣的。快樂、痛苦、壓力、恐懼等情緒均可以通過共情的形式在同伴間進行傳遞。


大腦多個腦區參與共情疼痛行為:損毀前額葉皮層后損害共情疼痛行為的形成;前扣帶皮層鏡像神經元在共情疼痛行為中活性增加;伏隔核-前扣帶皮層神經環路在共情疼痛行為中被激活,抑制該環路后能夠緩解疼痛。


2022年4月19日第四軍醫大學陳濤研究團隊在Neuron雜志上揭示了具有大腦半球側向性的共情疼痛行為的環路和分子機制。



圖1:旁觀者疼痛行為流程


研究人員建立旁觀者疼痛行為模型:旁觀者小鼠和左側腓總神經結扎疼痛模型小鼠放在一個鼠籠,中間用塑料板隔開。在訓練期旁觀者小鼠出現明顯的異常疼痛感,這一異常能夠持續2周,在這個過程中,旁觀者小鼠右側島葉皮層(IC)和基底外側杏仁核(BLA)神經元激活神經元zui多。

進一步病毒示蹤實驗發現IC區域興奮性神經元可順行投射到BLA,IC區域可接受BLA區域的逆行投射,這就表明IC→BLA存在直接解剖學連接投射。




化學遺傳學慢性激活IC→BLA神經環路后正常小鼠出現短暫的疼痛反應,而在抑制旁觀者小鼠該神經環路后可緩解其疼痛行為,表明該神經環路調控共情疼痛行為。


通過離體電生理實驗發現在共情疼痛行為中,旁觀者小鼠環路神經元的興奮性突觸后電流增強,突觸前谷氨酸釋放增多,IC投射BLA腦區錐體神經元和中間神經元的興奮性輸入均增加。 



進一步利用病毒策略特異性誘導BLA腦區錐體神經元后旁觀者小鼠的疼痛減弱,而在誘導中間能神經元死亡后(圖3),加重旁觀者小鼠的疼痛反應,這就表明IC→BLA環路突觸后錐體神經元和中間能神經元在共情疼痛行為中發揮不同的作用:前者介導共情疼痛的表達,后者參與共情疼痛的強度。


為了進一步找到疼痛共情行為的突觸調節分子機制,他們通過RNA測序發現旁觀者小鼠IC和BLA區域富集表達突觸傳遞相關的基因,其中synaptotagmin-2 (調控突觸前囊泡運輸和胞吐并調節囊泡釋放) 和 RIM3(分布于突觸后區域,參與突觸傳遞)富集表達上調。


病毒特異性降低IC→BLA環路上synaptotagmin-2 或RIM3的表達后均能明顯降低突觸前谷氨酸的釋放,改善旁觀者小鼠的疼痛反應,表明突觸前synaptotagmin-2 和突觸后蛋白RIM3調控疼痛共情行為的IC→BLA環路突觸傳遞過程。


前扣帶皮層是調控共情行為的關鍵腦區。研究人員通過在體電生理技術發現在訓練期第1天旁觀者小鼠前扣帶皮層神經元放電活動明顯增強,在第7天后這種放電活動的增強逐漸減弱,甚至消失。訓練期第1天到第7天IC區域神經元放電活動持續增強,這就表明前扣帶皮層參與共情疼痛行為形成過程,而IC腦區參與共情疼痛行為形成和鞏固過程。


總的來說,本文揭示了疼痛共情行為的神經環路和突觸調節機制:右側島葉皮層投射到右側基底外側杏仁核環路的谷氨酸能突觸傳遞增強,這種增強依賴于突觸蛋白synaptotagmin-2 和RIM3。



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