大鼠和小鼠是行為神經(jīng)學(xué)研究中Z常用的動(dòng)物模型。它們是非常合適的模型體，因?yàn)樗鼈兡軌虮憩F(xiàn)出與人類ji病相關(guān)的各種行為。神經(jīng)行為研究的初期，大鼠是Z常用的模式生物。大鼠在許多標(biāo)準(zhǔn)的神經(jīng)藥理學(xué)任務(wù)中表現(xiàn)良好，而且它們身體的大小使我們更容易對(duì)其進(jìn)行侵入性操作。不過(guò)，近來(lái)由于直接操縱基因技術(shù)的出現(xiàn)，小鼠已經(jīng)成為神經(jīng)科學(xué)研究的重要工具，這使得科學(xué)家們能夠研究單個(gè)基因?qū)Πl(fā)育和行為的影響。針對(duì)嚙齒類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有各種各樣的行為測(cè)試，從測(cè)試基本的運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能，到分析更復(fù)雜的有關(guān)認(rèn)知和情緒的行為。本文旨在簡(jiǎn)要介紹不同研究中Z常用的大鼠和小鼠的行為測(cè)試方法，以及為更深入的方法回顧提供參照。
1、家籠活動(dòng)
許多下面描述的測(cè)試都對(duì)感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能的變化敏感。因此，重要的是要確定一個(gè)變異的或被施藥的老鼠，在用其解釋依賴于正常運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能的其他測(cè)試結(jié)果之前，是否具備完整的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)反應(yīng)。運(yùn)動(dòng)的Z基本的評(píng)估是監(jiān)測(cè)在家籠環(huán)境中的活動(dòng)。雖然活動(dòng)可以人為地由訓(xùn)練有素的觀察員監(jiān)測(cè)，它也可以由放置在籠外圍的一圈紅外照相束來(lái)獲取（圖1）。它的軟件用來(lái)衡量在水平和垂直方向的運(yùn)動(dòng)。可用于監(jiān)測(cè)24小時(shí)期間是否有任何晝夜節(jié)律的改變。相同的設(shè)置還可以監(jiān)視在一個(gè)新的環(huán)境中的活動(dòng)，是探索或焦慮的行為衡量尺度 。測(cè)試小鼠和大鼠測(cè)試的唯yi區(qū)別是自動(dòng)監(jiān)測(cè)照相束的間距不同。
2、旋轉(zhuǎn)桿 Rotarod
加速旋轉(zhuǎn)桿是用來(lái)衡量協(xié)調(diào)和平衡能力的。這個(gè)測(cè)試主要用于小鼠，它需要一個(gè)特殊的儀器使轉(zhuǎn)速能夠在4和50轉(zhuǎn)之間（圖2）。在Z初的試驗(yàn)中，需訓(xùn)練小鼠能在固定桿上保持平衡，然后保持在以4轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)的桿上至少60秒。一旦這種能力水平已經(jīng)達(dá)到了，桿被設(shè)置為在5分鐘內(nèi)從4轉(zhuǎn)到48轉(zhuǎn)加速旋轉(zhuǎn)。記錄小鼠掉落時(shí)所過(guò)的時(shí)間和當(dāng)時(shí)的轉(zhuǎn)速。運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)也可以在隨后的加速試驗(yàn)中通過(guò)檢查表現(xiàn)的提升而得到評(píng)估。旋轉(zhuǎn)桿測(cè)試常被用來(lái)篩選新藥可能的副作用在動(dòng)物早期發(fā)育過(guò)程中對(duì)動(dòng)作協(xié)調(diào)性的影響 。其他對(duì)于運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力缺乏的測(cè)試包括走平衡木和足跡分析 。
基礎(chǔ)感覺(jué)功能的研究應(yīng)確保變異的小鼠可以正常的看、聽(tīng)和聞。下面描述的許多測(cè)試依賴于完整的視覺(jué)（Morris水迷宮，條件性位置偏愛(ài)，情境恐懼條件反射）或聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)（驚嚇，暗示恐懼調(diào)節(jié)）。在這些測(cè)試中出現(xiàn)的異?；蛞馔饨Y(jié)果可能是指示有感覺(jué)缺陷，應(yīng)作進(jìn)一步調(diào)查。小鼠和大鼠都是嗅覺(jué)高度靈敏的動(dòng)物，可將一些需靠視覺(jué)提示完成的測(cè)試轉(zhuǎn)變?yōu)樾嵊X(jué)提示?；拘嵊X(jué)功能可以通過(guò)測(cè)量小鼠在偵查蘸有熟悉氣味的棉簽相對(duì)于新鮮氣味所用時(shí)間的不同很容易地檢測(cè)出來(lái)。
痛覺(jué)（疼痛）研究與感覺(jué)功能密切相關(guān)，而且它對(duì)于研究人類慢性疼痛和研發(fā)止痛藥具有重要意義。很多測(cè)試可以評(píng)估嚙齒類動(dòng)物的痛覺(jué)。其中Z常見(jiàn)的涉及到對(duì)熱刺激的反應(yīng)。一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的熱痛覺(jué)測(cè)試包括把動(dòng)物放置在一個(gè)溫?zé)岬谋砻嫔希ㄐ∈?5C或大鼠52.5C）并測(cè)量時(shí)間（一般為10-30秒），直到動(dòng)物舔身體，起身，搖它的爪子，或企圖跳下熱疼痛測(cè)試儀 。類似的試驗(yàn)還包括使尾部接觸高溫表面，將其浸在熱水中或使用發(fā)光熱源，以用來(lái)評(píng)估逃避時(shí)間。研究人員在研究疼痛反應(yīng)時(shí)，應(yīng)考慮到為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物制造痛感所涉及的倫理問(wèn)題 。上述試驗(yàn)均為使受傷風(fēng)險(xiǎn)降至Z低而設(shè)計(jì)。
1、Morris水迷宮
學(xué)習(xí)和記憶行為的測(cè)試能夠?qū)ι婕罢J(rèn)知成分的神經(jīng)系統(tǒng)ji病的研究起到重要的作用，如精神分裂癥和阿爾茨海默病。Morris水迷宮是Z常見(jiàn)的空間導(dǎo)航任務(wù) [11-13] ，它對(duì)大鼠和小鼠都適用（適當(dāng)縮放的水缸的大小）。在這個(gè)任務(wù)中，一只老鼠被放置在一個(gè)不透明的具有一個(gè)隱藏逃生平臺(tái)的缸中。在反復(fù)試驗(yàn)的過(guò)程中，動(dòng)物能學(xué)會(huì)利用放置在迷宮房間里的視覺(jué)提示來(lái)定位平臺(tái)。實(shí)驗(yàn)者可以測(cè)量記錄動(dòng)物學(xué)會(huì)找到平臺(tái)的速度，并可利用探索試驗(yàn)，把該平臺(tái)移除，測(cè)量動(dòng)物在探索原有平臺(tái)的缸區(qū)所花費(fèi)的 時(shí)間，來(lái)確定學(xué)習(xí)能力。Morris水迷宮Z初用于研究海馬體病變與空間學(xué)習(xí)能力損害的關(guān)系。Morris水迷宮的一個(gè)變化是Barnes迷宮，動(dòng)物必須找到動(dòng)物必須找到在開(kāi)放平臺(tái)上隱藏的逃生箱，這可能比在水迷宮中游泳的壓力要小 。Barnes迷宮用來(lái)研究與阿爾茨海默氏癥有關(guān)的遺傳變異以及腦外傷對(duì)空間學(xué)習(xí)的影響 。
2、T迷宮或八臂迷宮
使用T迷宮或八臂迷宮同樣可以測(cè)試空間學(xué)習(xí)和工作記憶，它們都要求動(dòng)物利用空間線索學(xué)習(xí)找到獎(jiǎng)勵(lì)品的位置 [5] 。八臂迷宮是由有八條臂包圍的中央平臺(tái)組成，可用于評(píng)估工作記憶行為。如同Morris水迷宮，線索被放置在房間周圍以區(qū)分不同臂的位置。在培訓(xùn)過(guò)程中，食物獎(jiǎng)勵(lì)被擺在每條臂上用以鼓勵(lì)探索行為（可能需要在培訓(xùn)前進(jìn)行輕度食物剝奪以增加大鼠的動(dòng)機(jī)）。在測(cè)試當(dāng)天，每條臂上再次放置誘餌，觀測(cè)者記錄大鼠獲取到所有臂上的獎(jiǎng)勵(lì)所花費(fèi)的時(shí)間，以及（進(jìn)入一條已經(jīng)去過(guò)的臂）錯(cuò)誤的次數(shù)。另外，大鼠可被訓(xùn)練只去某些放有獎(jiǎng)勵(lì)的臂。在測(cè)試當(dāng)天，完成任務(wù)所花費(fèi)的時(shí)間，錯(cuò)誤數(shù)量等仍是需記錄的相關(guān)數(shù)據(jù)點(diǎn) [18] 。
3、新物體識(shí)別
新物體識(shí)別是記憶任務(wù)的一種形式，它不依賴于空間提示。在這個(gè)任務(wù)中，動(dòng)物被訓(xùn)練來(lái)識(shí)別特定對(duì)象。在測(cè)試階段，一個(gè)熟悉的物體被更換為一個(gè)陌生的物體。一個(gè)正常的動(dòng)物，應(yīng)該花更多的時(shí)間在調(diào)查陌生物體上。除了物體，動(dòng)物也可以被訓(xùn)練從熟悉的氣味中辨別陌生的氣味、味道和社會(huì)伙伴 。
4、條件性恐懼
條件性恐懼是一個(gè)學(xué)習(xí)行為的范例，一只大鼠或小鼠被訓(xùn)練去接觸一個(gè)特定的具厭惡刺激的場(chǎng)景或暗示，如輕度電擊。隨后當(dāng)動(dòng)物暴露在與電擊相關(guān)的暗示或場(chǎng)景中，它會(huì)表現(xiàn)出一種刻板的凍結(jié)行為。這種行為可以通過(guò)反復(fù)暴露在無(wú)電擊的場(chǎng)景或暗示中而消失。對(duì)于研究學(xué)習(xí)本身來(lái)講，條件性恐懼可能更適用于對(duì)焦慮和抑郁的研究（見(jiàn)下文），因?yàn)樯婕暗纳窠?jīng)機(jī)制與情緒障礙密切相關(guān)。被動(dòng)回避學(xué)習(xí)是一個(gè)類似的范例，其中動(dòng)物學(xué)習(xí)逃避具厭惡刺激的環(huán)境 。
1、社交性
社交行為的檢測(cè)與自閉癥的研究有特殊的關(guān)系，但也經(jīng)常被用于研究抑郁和侵略行為。一個(gè)基本的社交能力測(cè)試包括測(cè)試?yán)鲜髮?duì)于調(diào)查一個(gè)新的刺激鼠，相對(duì)于調(diào)查一個(gè)空的容器，所花費(fèi)時(shí)間的不同。這可以分為兩個(gè)試驗(yàn)完成（一個(gè)是去調(diào)查空的目標(biāo)盒，一個(gè)是去調(diào)查里面有一只新鼠的目標(biāo)盒），或使動(dòng)物在兩個(gè)小室中二選一，其一包含一個(gè)空的目標(biāo)或陌生的物體，另一個(gè)包含刺激鼠。一個(gè)正常的老鼠應(yīng)該更喜歡去探索新的社會(huì)目標(biāo) 。
2、父母和性行為
父母和性行為也是社交性的一方面。通常情況下，觀察員必須經(jīng)過(guò)培訓(xùn)來(lái)識(shí)別和評(píng)估嚙齒類動(dòng)物適當(dāng)?shù)男孕袨?，包括坐騎，生殖器插入，雄性的射精和雌性的脊柱前彎姿勢(shì) 。嚙齒動(dòng)物是夜行動(dòng)物，這些行為Z好是在暗周期用紅色光源觀察。母性的基本行為包括筑巢，幼崽取回，舔毛并梳理幼仔，和喂奶姿勢(shì)。雄性嚙齒動(dòng)物通常不參與幼崽的飼養(yǎng)，因此，父母行為的評(píng)估通常僅局限于母鼠。為評(píng)估筑巢能力，可以給母鼠提供筑巢材料，過(guò)24小時(shí)后按比例尺從沒(méi)有筑巢到使用全部提供的材料建起有高墻的或全封閉的巢而進(jìn)行評(píng)估。幼崽取回測(cè)試是將幼鼠散布在籠子里，測(cè)量母鼠找回所有幼鼠并將它們送回巢中的時(shí)間。一個(gè)訓(xùn)練有素的觀察員還可以在特定的一段時(shí)間下在籠邊觀察到舔毛，梳理和喂奶行為 。Meaney和她的同事已經(jīng)表明，母性行為可以在后代中遺傳，并對(duì)成年后代的行為產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。
1、強(qiáng)迫游泳
焦慮樣和抑郁樣行為的研究已成功應(yīng)用在確定新的抗抑郁藥和抗焦慮藥上，并用于發(fā)現(xiàn)與情緒障礙相關(guān)的遺傳因素。在嚙齒類動(dòng)物抑郁樣行為測(cè)試中Z常用的測(cè)試是強(qiáng)迫游泳和懸尾實(shí)驗(yàn)，這兩種方法都是利用不動(dòng)性（immobility）作為“行為絕望”的衡量措施。在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)（FST）中 [25] ，動(dòng)物被放置在充滿溫水的圓筒里。一個(gè)正常的動(dòng)物Z初將出現(xiàn)游泳逃生（攀爬）的行為，但停止不動(dòng)的時(shí)間（漂?。⒅饾u增加。在FST中不同類別的抗抑郁藥可能會(huì)改變不同的行為。例如，選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRIs）可增加游泳的行為，而三環(huán)類抗抑郁藥增加攀爬的行為 [26] 。在大鼠中，測(cè)試通常持續(xù)兩天。第yi天，大鼠有15分鐘在游泳。第er天，不動(dòng)性在5分鐘的測(cè)試游泳中會(huì)被記錄下來(lái)。小鼠通常只需要6分鐘的時(shí)間就能表現(xiàn)出足夠的不動(dòng)性，它通常只在測(cè)試的Z后4分鐘被記錄 [4] 。
2、尾部懸吊（懸尾實(shí)驗(yàn)）
正如其名稱所暗示的，懸尾實(shí)驗(yàn)（TST）是用動(dòng)物的尾巴將其懸掛起來(lái) [27] 。在FST中，隨著時(shí)間的推移，動(dòng)物從劇烈掙扎到越發(fā)停止不動(dòng)，而且用已知抗抑郁藥Wu進(jìn)行急性處理可以大大減少不動(dòng)的時(shí)間。TST方法只能用于小鼠，并且相對(duì)于FST壓力可能會(huì)更小，因?yàn)樗簧婕皾撛诘捏w溫降低。使用應(yīng)變儀來(lái)檢測(cè)運(yùn)動(dòng)可以實(shí)現(xiàn)自動(dòng)評(píng)分 [28] 。小鼠都用膠帶粘著尾巴倒掛，在6分鐘里進(jìn)行不動(dòng)性測(cè)試。FST和TST同時(shí)也均對(duì)與人抑郁癥的刺激敏感，如壓力和停止服藥。因此，這在兩個(gè)測(cè)試中增加停止不動(dòng)的時(shí)間可被解釋為是一個(gè)正抑郁表型。
3、高架十字迷宮
這個(gè)Z常用的焦慮樣行為測(cè)試可評(píng)估在不同新環(huán)境中的探索行為，Z初是為測(cè)試可改變大鼠行為的抗焦慮藥wu的療效而設(shè)計(jì)，盡管從此它被用在小鼠上 [1] 。作為有覓食能力的物種捕食，嚙齒動(dòng)物有一種天生的探索新舞臺(tái)的傾向，但也傾向避免開(kāi)放，燈火通明的地區(qū)。曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)，高架十字迷宮，和明/暗箱都旨在評(píng)估這些競(jìng)爭(zhēng)的驅(qū)動(dòng)力。小鼠傾向于避開(kāi)舞臺(tái)令其反感的區(qū)域（開(kāi)放領(lǐng)域的中心，高架十字迷宮兩側(cè)開(kāi)放的臂，或明/暗箱的明區(qū)），但這種行為可被能影響先天焦慮的藥wu或基因突變而改變 [1] 。
4、明/暗探索
明/暗探索試驗(yàn)，主要用于小鼠，由一個(gè)有兩個(gè)腔室的檢測(cè)儀器組成。一個(gè)大的開(kāi)放的舞臺(tái)通過(guò)一扇門(mén)連接到一個(gè)較小的，封閉的區(qū)域。鼠標(biāo)被放置在開(kāi)放的舞臺(tái)上，在5或10分鐘的測(cè)試時(shí)間里記錄小鼠在每個(gè)腔室所停留的時(shí)間和轉(zhuǎn)換腔室的次數(shù)。高架十字迷宮對(duì)于大鼠和小鼠都適用（雖然迷宮的大小會(huì)因物種而異）。迷宮由兩個(gè)相互垂直的臂組成，其中一條臂的兩側(cè)是開(kāi)放的，另一條臂的兩側(cè)有高墻，迷宮位于距地面40-60厘米處（圖3）。動(dòng)物被放置在中心，面對(duì)兩側(cè)開(kāi)放的臂，記錄在超過(guò)5分鐘的時(shí)間里小鼠花費(fèi)在每條臂的時(shí)間和進(jìn)入每條臂的次數(shù) [29-31] 。抗焦慮藥wu將會(huì)增加小鼠停留在兩側(cè)開(kāi)放臂的時(shí)間。焦慮樣行為測(cè)試對(duì)實(shí)驗(yàn)室條件，測(cè)試前狀況，和其他因素如年齡，性別，遺傳背景特別敏感 [32] 。如果要在同一只動(dòng)物上進(jìn)行一系列的試驗(yàn)，Z好首先進(jìn)行焦慮樣行為的測(cè)試，并且要在嚴(yán)格控制的條件下才能執(zhí)行 [33] 。
圖 3. 用于小鼠的高架十字迷宮。注意相互垂直的封閉臂和開(kāi)放臂。
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