22芳基232吲哚取代乙酰胺類衍生物的合成及抗焦慮活性

【摘要】:

目的 　合成 22芳基232吲哚取代乙酰胺類化合物 ,從中篩選有抗焦慮作用而無**、肌松等副作用的活性化合物。方法　由取代苯和琥珀酸酐經傅2克反應得到取代苯甲酰基丙酸 ,取代苯甲酰基丙酸和氯甲酸乙脂生成混
合酸酐 ,再和相應的胺反應得到取代酰胺 ,取代酰胺和取代苯肼經費歇爾反應得到目標化合物。結果 　得到新化合物20個。結論　初步受體結果表明 ,多數化合物均與外周苯二氮　受體有較強結合 ,在小鼠高架十字迷宮試驗中發現一些化合物有明顯的抗焦慮作用 ,且不能拮抗印防己**(PTX)誘發的驚厥作用 ,顯示無**作用。

【關鍵詞】: 吲哚衍生物; 抗焦慮; 外周苯二氮　受體

　　焦慮和抑郁嚴重影響人們的日常生活 ,長期患病會引發其他相關**;在**上 ,應激性心理異常會削弱**的戰斗力。傳統的安定類抗焦慮劑在抗焦慮的同時會產生**、肌松等副作用 ,限制了他們的使用。受體和分子生物學研究發現 ,在神經**中 ,苯并二氮　除了在 GABAA 受體上存在結合位點外 ,還與另外一類受體結合 ,這類受體位于線粒體的外膜上 ,和一種內源性多肽有著高度的親和性 ,被稱之為外周苯二氮　受體。目前 ,對這種受體的結構及與配體的結合位點等正在深入研究中[1 ]。外周苯二氮　受體與適當的配體結合后 ,能刺激線粒體分泌類固醇 ,調節生物的行為 ,表現出明顯的抗焦慮作用 ,且無**、肌松等副作用。

　　在基于外周苯二氮　受體**的研究中 ,吲哚類化合物有重要作用 ,本研究組合成了一系列 22芳基232吲哚取代乙酰胺類化合物 ,探索取代胺、吲哚上取代基和 2 位苯環上取代基對化合物活性的影響。對這些化合物進行了外周苯二氮　受體競爭性抑制試驗 ,發現多數化合物對外周苯二氮　受體有較高的結合率 ,在小鼠高架十字迷宮試驗中發現一些化合物有明顯的抗焦慮作用 ,且不能拮抗印防己**(PTX)誘發的驚厥作用。化合物的合成路線見圖1 ,各化合物的結構、物理常數及元素分析結果見表1 ,均為新化合物 ,并經 IR ,1HNMR ,MS和元素分
析確證(表2) 。

對合成的 20 個化合物進行了體外受體競爭性抑制試驗[2 ],結果(表 3)表明 ,在化合物吲哚 5 位上引入吸電子基如溴原子或硝基 ,能顯著提高化合物與受體的結合能力 ,如 18 ,19 和 20。在受體實驗的基礎上 ,對部分活性相對較高的化合物進行小鼠高架迷宮實驗[3 ],化合物1 ,2 和18 在實驗中表現出較明顯的抗焦慮活性(表4) 。對化合物1 ,2和18進行抗印防己**(PTX)誘發的驚厥的實驗 ,結果(表 5)表明他們不能拮抗印防己**( PTX) 誘發的驚厥(Dunnett’ s test) ,顯示無**作用。

 高架十字迷宮實驗方法（2）
【實 驗 部 分】
熔點用天津分析儀器廠的 RY 21 型熔點測定儀測定 ,溫度未校正。核磁共振儀為 JNM2GX 400 ,Bruker ARX 400 或 INOVA2600 型儀器 ,TMS為內標。質譜儀為 Zabspec 型儀器。紅外分析儀Nicoletmaga2IRTMspectromet 550 型。元素分析儀為 CarloERBA21106型。所用試劑均為市售分析純和化學純。薄層色譜硅膠( GF254 )和層析硅膠(H60 )為青島海洋化工廠產品。1　 22( 2 ,42二氟苯基)232吲哚乙二正丙酰胺( 1)的制備二氟苯(22812 g) 、丁二酸酐(100 g) 、三氯化鋁(29313 g)和二硫化碳500 mL 加熱回流并攪拌 ,36 h后停止反應 ,倒去二硫化碳 ,加水得糊狀物 ,糊狀物用飽和碳酸鈉加熱溶解 ,濾除固體 ,收集濾液 ，用1 % HCl 水溶液中和得白色沉淀 ,濾集固體得 32(2 ,42二氟苯酰基)丙酸 140 g。取 32(2 ,42二氟苯酰基)丙酸(0101 mol)和三乙胺(0103 mol)溶在四氫呋喃25 mL 中 ,冷卻到 - 40 ℃。攪拌溶液并逐滴加入氯甲酸乙酯(0101 mol) ,溶液在 - 20 ℃下繼續反應 015h ,然后加入二正丙胺(0101 mol) ,攪拌 ,在室溫下繼續反應1 h。所得懸濁液用硅膠柱進行色譜分離(乙酸乙酯2石油醚 = 1∶ 2) ,收集洗脫液 ,蒸干得到酰胺。酰胺中加入苯肼(0102 mol) 、多聚磷酸 5 g混合并用溫度計攪拌 ,在外溫 120 ℃油浴中慢慢加溫 ,反應發生時內溫突然上升 ,并有氣體產生 ,在熱浴中攪拌至
反應平息[4 ]。冷卻后加入水 50 mL ,濾集固體 ,用乙酸乙酯重結晶或用硅膠柱進行色譜分離(乙酸乙酯2石油醚 = 1∶ 5) ,得白色固體產物。同樣方法得到化合物1 - 20。